FIRENZE (ITALPRESS) - A più di 6 anni dall'arrivo in Italia della prima terapia genica anticancro, le CAR-T (acronimo di Chimeric Antigens Receptor T-Cells), terapie avanzate basate sulla modifica e sul potenziamento dei linfociti T, che in questo modo riescono a riconoscere e aggredire le cellule tumorali, sono oramai una realtà ben presente e utilizzata nella pratica clinica di numerosi Centri italiani. Le CAR-T come le conosciamo oggi sono solo il primo passo su un cammino in profonda evoluzione, e ancora molti sono gli interrogativi ai quali dare risposte. In questa prospettiva AIL - Associazione Italiana contro Leucemie, linfomi e mieloma ha deciso di proseguire il 'viaggiò di CAR-T - Il futuro è già qui, con la tappa di Firenze. L'incontro è stato introdotto dai saluti istituzionali del Dottor Nicola Paulesu, Assessore Deleghe a Welfare, Accoglienza e Integrazione del Comune di Firenze. La campagna itinerante e online è nata nel 2021, per informare pazienti, familiari, caregiver e specialisti, e migliorare la conoscenza, l'accesso e la gestione dei trattamenti, con uno sguardo alle esperienze cliniche maturate, ai successi dei pazienti trattati e ai futuri ambiti di applicazione.«L'arrivo delle CAR-T in Italia è stato atteso per lungo tempo, e quando finalmente queste terapie si sono rese disponibili hanno generato molte aspettative e domande. AIL ha subito avvertito la necessità di scendere in campo con una informazione chiara e corretta: è nata così la campagna "CAR-T - Destinazione futuro", ideata con l'obiettivo di fare educazione su queste innovative terapie cellulari - afferma Giuseppe Toro, Presidente Nazionale AIL - La prima edizione della campagna ha raggiunto 10 Regioni italiane con 11 tappe da nord a sud del Paese, grazie al sostegno delle sezioni locali AIL. Ma AIL è consapevole che il viaggio nel futuro delle CAR-T continua: da qui la decisione di proseguire il "viaggio" con questa seconda edizione dell'iniziativa e 4 nuove tappe. Anche se rimangono ancora molte sfide da affrontare per la ricerca e per i clinici e alcuni interrogativi importanti a cui dare risposte, le CAR-T rappresentano più che una speranza concreta per quei pazienti che non rispondono alle terapie convenzionali, e il loro impiego sta ottenendo successi insperati fino a pochi anni fa in pazienti che non avevano più alcuna possibilità terapeutica. In questo scenario, entusiasmante e in continua e veloce evoluzione, AIL è decisa a restare al fianco dei pazienti e delle famiglie e vuole continuare a promuovere una informazione il più possibile esaustiva e corretta che sia in grado di aiutare i pazienti e gli stessi medici verso le scelte terapeutiche più sicure ed efficaci».Le CAR-T rappresentano la grande rivoluzione che sta cambiando gli scenari terapeutici nella lotta contro i tumori del sangue, e non solo. Il bilancio di 12 anni di studi è eccezionale e la ricerca va sempre più veloce: in Italia sono 5 le CAR-T approvate sulle 6 approvate in Europa, e con indicazioni in aumento nell'adulto e nel bambino.In Italia fino ad oggi sono stati trattati tra i 1.500 e i 1.800 pazienti: molti, considerando che la prima somministrazione risale al 2019 e che per un lungo periodo solo un Centro (presso l'Istituto Nazionale dei Tumori di Milano) è stato autorizzato ad effettuare questi trattamenti. Attualmente sono circa 44 i Centri abilitati sul territorio nazionale.«Le cellule CAR-T rientrano nella categoria delle terapie avanzate: si tratta di terapie mirate, specifiche per un preciso recettore e altamente personalizzate - dichiara Alessandro Maria Vannucchi, Professore di Ematologia, Direttore SOD Ematologia, Direttore Dipartimento Oncologia AOU Careggi, Università degli Studi di Firenze, Presidente SIES - Società Italiana di Ematologia Sperimentale - Il termine CAR-T indica una immunoterapia che utilizza i linfociti T, una sottopopolazione di globuli bianchi che difendono dalle infezioni e dai tumori il nostro organismo, ma che nei pazienti con malattie del sangue non sono in grado di svolgere adeguatamente l'azione di difesa contro le cellule tumorali. I linfociti T prelevati dal paziente vengono successivamente ingegnerizzati, ossia modificati geneticamente attraverso una procedura che porta alla costruzione del cosiddetto CAR, un recettore chimerico in grado di riconoscere il bersaglio espresso sulla superficie delle cellule tumorali. A questo punto i linfociti T ingegnerizzati vengono reinfusi nello stesso paziente e sono in grado di riconoscere il bersaglio da eliminare. Le terapie CAR-T attualmente rimborsate in Italia vengono utilizzate per alcune leucemie, come la leucemia linfoblastica acuta, per alcuni linfomi aggressivi quali il linfoma a grandi cellule B, il linfoma mantellare e il linfoma follicolare e di recente nel Mieloma Multiplo.Le indicazioni sono diverse a seconda dello stadio di malattia, delle linee di trattamento effettuate in precedenza, dell'età e della fitness del paziente».In crescita il numero dei pazienti con linfoma trattati con CAR-T e aumentano l'efficacia e la sicurezza, mentre si riduce la tossicità.«Nel nostro sistema immunitario è presente una classe di cellule, chiamate linfociti T, che hanno il compito di distruggere tutto ciò che è estraneo al nostro corpo. In pratica i linfociti T sono l'arma principale che si può utilizzare contro i tumori, dal momento che le cellule neoplastiche presentano caratteristiche peculiari che le rendono estranee all'organismo e attaccabili dai linfociti T - spiega Monica Bocchia, Professoressa Ordinaria di Ematologia, Dipartimento di Scienze Mediche, Chirurgiche e Neuroscienze, Università degli Studi di Siena; Direttrice UOC Ematologia, AOU Siena - Il primo passo verso questa strategia è stata la messa a punto degli anticorpi monoclonali che si legano a specifici bersagli (antigene) presenti sulla superficie delle cellule tumorali. Negli anni si è riusciti a rendere gli anticorpi monoclonali sempre più efficienti fino alla messa a punto di anticorpi monoclonali bi-specifici, un'altra rivoluzione dell'immunoterapia. Infine, dopo anni di ricerche, sono stati sviluppati i cosiddetti anticorpi monoclonali inibitori dei checkpoint. Da ultimo sono arrivate le CAR-T, seguite dallo sviluppo di altre terapie ancora più innovative che sono in arrivo: i farmaci in grado di inibire specificamente un determinato gene mutato, farmaci specifici e mirati che non distruggono la cellula leucemica, ma attraverso l'inibizione genica ne promuovono la differenziazione e la normale maturazione.Una nuova speranza nei pazienti più anziani e fragili in quanto si tratta di farmaci meno tossici rispetto alla chemioterapia».Le cellule CAR-T rappresentano un eccezionale modello di ricerca traslazionale nei tumori del sangue, e sono tra le terapie più innovative ad oggi disponibili. «Che le cellule T fossero un'arma estremamente potente è noto da decenni ma la possibilità di poterle utilizzare efficacemente contro le cellule tumorali si è realizzata grazie alle tecnologie di bioingegneria e di ingegneria genetica che hanno permesso di modificare la modalità con cui la cellula T riconosce il bersaglio, attraverso il recettore chimerico CAR e di riprodurre la sua espressione sulla totalità delle cellule T ingegnerizzate - afferma Francesco Annunziato, Professore Ordinario di Patologia generale, Direttore Dipartimento di Medicina Sperimentale e Clinica, Direttore, SODc Diagnostica citofluorimetrica e immunologica, AOU Careggi, Firenze - Questa fase ha richiesto anni di ricerca di base sfociata in studi clinici di fase I, II e III. Ora l'obiettivo è quello di migliorare questo farmaco biologico: stiamo cercando di capire attraverso l'applicazione della terapia cellulare sul paziente come questo 'farmacò possa essere migliorato.Sappiamo che è un approccio estremamente efficace, eppure non tutti i pazienti trovano beneficio dalla terapia e in alcuni casi, a fronte di una risposta iniziale efficace, poi cadono nuovamente nella malattia. Sarà importante capire per quale motivo alcuni pazienti non rispondono in maniera adeguata o perchè in alcuni di loro la malattia si ripresenta. Questo processo di conoscenza viene definito 'reverse translation', cioè si parte dalla base per arrivare ad una applicazione clinica, poi si osserva l'applicazione clinica per capire come provare a migliorare la cellula CAR-T. Questo processo accelera lo sviluppo di nuove cure e migliora quelle già disponibili. Oggi siamo alla quarta generazione di cellule CAR-T con le ultime due, modificate per migliorarne l'efficacia e la durata in vivo, ancora in fase di sperimentazione».I risultati sorprendenti ottenuti nel Mieloma Multiplo riflettono la consistente efficacia della terapia CAR-T, che attraverso l'impiego del sistema immunitario del paziente è in grado di superare i meccanismi di resistenza delle cellule tumorali ai farmaci convenzionali, e sottolineano come essa sia in grado di colmare, anche se non completamente, un insoddisfatto bisogno clinico di pazienti con una prognosi molto sfavorevole.«Le CAR-T hanno trasformato la visione terapeutica del mieloma multiplo da terapia palliativa a terapia potenzialmente 'disease-modifying' - sottolinea Elisabetta Antonioli, Dirigente Medico SODc Ematologia, AOU Careggi Firenze - Prima dell'era CAR-T, i pazienti refrattari tripli (IMID + PI+ anti-CD38) avevano una sopravvivenza media inferiore ai nove mesi. Oggi, con le CAR-T, la sopravvivenza può superare i 2-3 anni, con casi di remissioni prolungate e MRD negatività. E' necessario, tuttavia, un nuovo approccio organizzativo per la presa in carico di questi pazienti che deve essere multidisciplinare (ematologi, cardiologi, intensivisti, neurologi, farmacisti ospedalieri) e per le strutture che somministrano queste CAR-T, i pazienti devono essere gestiti in centri accreditati per la manipolazione cellulare e la gestione delle tossicità specifiche (CRS, ICANS). Dopo l'infusione, è obbligatorio passare da un follow up intensivo a una sorveglianza a lungo termine, con monitoraggio di malattia minima residua e tossicità tardive».Le terapie CAR-T si stanno dimostrando importanti anche nelle malattie linfoproliferative per le quali hanno profondamente cambiato lo scenario terapeutico, in particolare dei linfomi, offrendo ai pazienti nuove prospettive di cura in situazioni che, fino a poco tempo fa, avevano prognosi molto sfavorevoli. In Italia, al 2025, queste terapie sono disponibili per alcuni sottotipi di linfomi e in momenti terapeutici diversi, a seconda del tipo di malattia e della risposta alle terapie precedenti.«Alcune CAR-T sono utilizzabili già a partire dalla seconda linea di trattamento, altre dalla terza o dalla quarta linea, configurando un panorama terapeutico in progressiva espansione - dice Benedetta Puccini, Dirigente Medico di Ematologia, SODc di Ematologia Dipartimento di Oncologia, AOU Careggi Firenze e Coordinatrice Gruppo Oncologico Multidisciplinare per le Malattie Linfoproliferative - Nel linfoma diffuso a grandi cellule B la terapia con axicabtagene citoleucel è autorizzata già dalla seconda linea di trattamento nei pazienti refrattari alla prima linea o che presentano una recidiva entro 12 mesi dal termine della chemioterapia. Axicabtagene citoleucel, lisocabtagene maraleucel e tisagen lecleucel sono approvate anche in terza linea, per i pazienti che recidivano più tardivamente o non rispondono alle terapie successive. Anche il linfoma primitivo del mediastino a grandi cellule B rientra in queste indicazioni in questo sottotipo, le stesse CAR-T possono essere impiegate in terza linea. Per i linfomi follicolari, in Italia oggi sono disponibili due terapie CAR-T: axacabtagene ciloleucel in quarta linea e tisagenlecleucel maraleucel in terza linea, con risposte durature e tassi di remissione completi in quota importante di pazienti con malattia recidivata o refrattaria. Nel linfoma mantellare è approvata brexucabtagene autoleucel, indicata per i pazienti recidivanti o refrattari dopo due o più linee di terapia sistemica che includano un inibitore di BTK. Dopo diversi anni di utilizzo clinico, i risultati ottenuti con le CAR-T sono ormai consolidati. In pazienti con linfomi refrattari o recidivati, le percentuali di risposta globale superano spesso il 40-50%, con un numero crescente di remissioni complete e durature. Ciò ha permesso di trasformare l'obiettivo terapeutico: da una terapia palliativa a un trattamento potenzialmente curativo, capace di modificare la storia naturale della malattia».Nel nostro Paese da punto di vista normativo le CAR-T in commercio sono classificate come farmaci, e la loro somministrazione è normata dall'Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) che impone l'utilizzo clinico della terapia CAR-T nell'ambito di un programma trapianti di midollo che abbia ricevuto l'accreditamento per trapianto allogenico JACIE 7.0 o superiori.«I centri, pediatrici e adulti, per poter essere autorizzati alla somministrazione delle terapie CAR-T, devono essere in possesso di specifici requisiti organizzativi e infrastrutturali, quali ad esempio: disporre di un Programma Trapianti certificato dal Centro Nazionale Trapianti con una Unità di Raccolta PB e una Unità di manipolazione e criopreservazione, un'Unità clinica di erogazione della terapia con personale qualificato e adeguatamente formato in accordo con le Direttive UE e JACIE - puntualizza Chiara Nozzoli, Responsabile programma Trapianti di cellule staminali emopoietiche e Terapie cellulari, SODc Ematologia, AOU Careggi, Firenze - Tra i requisiti richiesti vi sono la disponibilità di una Terapia Intensiva integrata nel progetto e la presenza di un Team multidisciplinare che include diverse figure professionali mediche coinvolte nel percorso del paziente dalla candidatura alla gestione delle complicanze precoci e tardive. Per implementare un programma di CAR-T in una struttura ospedaliera la sfida è sicuramente onerosa in termini di personale, posti letto, ambulatori e risorse economiche. Fondamentale il concetto di rete nel modello di gestione del trattamento con CAR-T: i centri referral e il centro HUB devono interagire non solo per la candidatura del paziente, ma anche per la condivisione del follow up post terapia».La terapia con cellule CAR-T ha cambiato radicalmente la cura di alcune forme di leucemia, linfoma e mieloma multiplo, consentendo risposte durature anche in pazienti che non avevano più alternative.«Il team multidisciplinare è davvero centrale nel percorso delle CAR-T, perchè si tratta di una terapia che non coinvolge solo l'oncoematologo, ma richiede competenze specialistiche trasversali e un team infermieristico altamente formato - evidenzia Ilaria Cutini, Dirigente Medico SOD Ematologia, AOU Careggi, Firenze - Possiamo distinguere due livelli di CAR-T Team. Il primo è dedicato alla gestione delle complicanze precoci post-infusione, composto da trapiantologo, intensivista, neurologo e farmacista, che intervengono quando si manifestano effetti collaterali come la CRS e ICANS. Il secondo team interviene invece in una fase più avanzata del percorso, ed è orientato alla valutazione della risposta al trattamento e alla definizione del percorso di follow up più appropriato. La terapia CAR-T è un percorso clinico complesso e il Team multidisciplinare garantisce che ogni fase sia sicura, coordinata e coerente».Uno degli aspetti da valutare, riguardo alla diffusione delle CAR-T, è il costo elevato di queste terapie, come mette in luce Sara Galimberti, Professoressa Ordinaria, Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Università di Pisa; Direttrice UOC Ematologia, AOU Pisana. «Il costo delle immunoterapie innovative (CAR-T e bispecifici) è certamente elevato, ma è altresì frutto di investimenti in tecnologie avanzate ed ampie sperimentazioni realizzate negli anni recenti dalle industrie farmaceutiche produttrici che cercano di espandere questo tipo di terapia a sempre ulteriori patologie, anche non strettamente onco-ematologiche, che al momento non dispongono di trattamenti efficaci. Sarebbe necessario - conclude Galimberti - garantirne l'accesso equo su tutto il territorio nazionale e l'appropriatezza prescrittiva, ragionando non solo in termini di costo del prodotto, bensì di costo/efficacia, perchè le CAR-T rappresentano oggi un'opportunità terapeutica che offre sopravvivenze e buona qualità di vita a molti pazienti che altrimenti vedrebbero ridotta la speranza di vita in buona salute».Enormi l'impegno e il lavoro della sezione AIL Firenze ODV, al servizio della comunità ematologica del territorio da molti anni, vicina concretamente con molte decine di volontari ai bisogni dei pazienti e dei loro familiari, sostenendo in particolare i più vulnerabili e da sempre impegnata a sostenere la ricerca scientifica sui tumori del sangue.«AIL Firenze ha la possibilità di accogliere gratuitamente in 22 stanze della Casa di Accoglienza intitolata al Professor Rossi Ferrini, i pazienti e le loro famiglie in cura presso i centri ospedalieri di Careggi e Meyer - racconta Alberto Bosi, Presidente AIL Firenze, Professore Ordinario Onorario di Malattie del Sangue, Università degli Studi di Firenze - Da gennaio a settembre 2025 abbiamo ospitato circa 7.300 persone, con un'affluenza giornaliera media di 27 persone; dal 2010 al 2015, un totale di oltre 195.000 presenze. Circa il sostegno alla ricerca, AIL Firenze collabora con la Cattedra di Ematologia dell'Università di Firenze, diretta attualmente dal professor Alessandro Maria Vannucchi, e nel 2025 abbiamo contribuito con un sostegno, ad oggi, di circa 70.000 euro».Le attività dell'edizione 2024-2025 della campagna "CAR-T - Il futuro è già qui" realizzata con il sostegno non condizionante di Bristol Myers Squibb, Gilead Sciences e Johnson&Johnson, prevedono una landing page dedicata all'interno del sito dell'AIL (www.ail.it) con le più importanti informazioni e gli aggiornamenti relativi alle terapie CAR-T, insieme a una mappa dei Centri autorizzati alla somministrazione. -foto Italpress-(ITALPRESS).
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